Tiêu Diệt Nhân Chứng xoay quanh cuộc sống của đôi vợ chồng Carmen Calson và Wayne. Họ được bảo vệ theo chương trình bảo vệ nhân chứng của Liên bang sau khi tận mắt chứng kiến kế hoạch giêt người không thành. Mặc dù được bảo vệ, họ vẫn trở thành mục tiêu của một sát thủ chuyên nghiệp và một tay săn người trẻ tuổi mắc chứng rối loạn tâm lý. Bộ phim là cuộc chiến chống lại sự săn đuổi chết người ấy.
