Sau vụ giết Ghostface mới nhất, bốn người sống sót bỏ lại Woodsboro và bắt đầu một chương mới. Trong Scream VI, Melissa Barrera ("Sam Carpenter"), Jasmin Savoy Brown ("Mindy Meeks-Martin"), Mason Gooding ("Chad Meeks-Martin"), Jenna Ortega ("Tara Carpenter"), Hayden Panettiere ("Kirby Reed") và Courteney Cox ("Gale Weathers") trở lại vai diễn của họ trong loạt phim cùng với Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra và Samara Weaving.
