Kỳ Đà Cản Mũi kể về Carl và Molly là đôi vợ chồng mới cưới. Cuộc sống của họ vô cùng hạnh phúc. Và mọi chuyện sẽ hoàn hảo hơn nếu không có hắn – Randy Dupree, tên bạn thân rắc rối của Carl. Thất nghiệp lại không nhà cửa, anh chàng Dupree dọn về ở chung với vợ chồng anh bạn lâu năm là Carl và Molly. Cuộc sống ba người ban đầu vô cùng tốt đẹp và vui vẻ cho đến khi Carl nhận thấy những người thân xung quanh anh đều nhất loạt ca ngợi Dupree thì mâu thuẫn xảy ra.