Hỗn Số Tử Thần Nửa thế kỷ trôi qua, một thế hệ học sinh mới đã mở kho tranh ngày ấy. Bức vẽ của cô gái kỳ lạ kia rơi vào tay Caleb Koesler. Giáo sư John Koestler, cha của Caleb đã vô tình khám phá ra ý nghĩa của thông điệp được mã hóa trên bức tranh. Nội dung của nó hoàn toàn trùng khớp với những thảm họa lớn xảy ra trong vòng 50 năm qua. Khi tiếp tục lần theo manh mối những bí mật của tài liệu này, anh phát hiện nó còn dự đoán thêm 3 thảm họa nữa. Trong đó, thảm họa cuối cùng chính là sự hủy diệt toàn cầu. Giáo sư John sẽ phải làm gì để cứu lấy Trái đất?
