Tắc Kè Nhát Gan, Rango câu chuyện về một chú tắc kè hoa lòe loẹt không tên vô tình bị lạc vào sa mạc Mojave. Giữa cái nóng như đổ lửa, chú tắc kè nhỏ bé, nhút nhát đi khắp nơi để tìm nước uống mà không có. Cuối cùng, chú lạc tới Dirt, một thị trấn đầy sỏi đá và khô cằn. Nước lưu trữ trong thị trấn đã dần cạn kiệt, người dân luôn sống trong sợ hãi bởi sự thống trị độc tài của tên thị trưởng Rùa cạn, rắn chuông Jake, những tên quái vật Gila đeo súng và cả một con diều hâu khổng lồ dữ dằn. Chú tắc kè tự chọn cho mình cái tên Rango và tạo ra một câu chuyện phiêu lưu vĩ đại để hòa nhập với mọi người tại thị trấn Dirt. Một tình huống bất ngờ đã biến Rango thành người hùng mới của thị trấn. Chú được phong là Cảnh sát trưởng, có nhiệm vụ giữ gìn trật tự an ninh và đặc biệt là phải bảo vệ số lượng nước ít ỏi trong thị trấn.
Tự tin với vai trò mới, Rango rất hãnh diện khi được mọi người kính nể nhưng chú không biết rằng mình sắp phải đối mặt với cả một tá rắc rối xảy đến khi có kẻ đột nhập vào ngân hàng chứa và lấy đi tất cả số nước dùng trong 5 ngày của dân làng. Cùng lúc đó còn xuất hiện tin đồn có kẻ bẻ quặt đường ống, đổ nước ra sa mạc. Rango sẵn sàng liều một phen để thực hiện sứ mệnh mà chú chưa bao giờ nghĩ tới - trở thành một anh hùng thực thụ.
