Cặp Đôi Hoàn Cảnh phim xoay quanh hành trình trốn chạy của nữ cảnh sát (do diễn viên Reese Witherspoon thủ vai) và bà góa của tên trùm thuốc phiện, đồng thời cũng là nhân chứng cuối cùng - Daniella (do diễn viên Sofía Vergara thủ vai) tránh khỏi sự truy lùng của những tên tội phạm nguy hiểm, cũng như những cảnh sát tham nhũng giấu mặt. Hai cô nàng đã gặp phải những tình huống dở khóc dở cười, buộc họ phải liên minh với nhau để cả 2 có thể sống sót và hoàn thành nhiệm vụ...
